Capítulo 3: Renovación, reparación y regeneración tisular

Bibliografía Robins

Matriz extracelular e interacciones celular-matriz

.- ¿La Matriz extracelular como interviene en la cicatrización?
     * Regula el crecimiento
     * Proliferación
     * Movimiento
     * Diferenciación de las células dentro de ella
 
.- ¿A qué se asocia la síntesis o degradación de la Matriz extracelular (MEC)?
     * Morfogenia
     * Regeneración
     * Cicatrización de heridas
     * Procesos fibróticos crónicos
     * Infiltración tumoral
     * Metastasis

.- ¿Cuáles son las principales funciones de la Matriz extracelular?

•  Soporte mecánico
• Anclaje de células
•  Migración de las células

•  Control del crecimiento celular
• Regular la proliferación → transmisión de señales por los receptores de las integrinas
• Diferenciación celular
• Las proteínas puede condicionar el grado de diferenciación celular
• También actúan  por medio de las integrinas

• Andamiaje  para la renovación celular 
• El mantenimiento de la estructura normal del tejido necesita de:
• Membrana basal
• Andamiaje estromal

• La integridad de estas estructuras es esencial para la regeneración del tejido
• Las células lábiles y estables son capaces de regenerar → para que se lleve a cabo se necesita la integridad de la MEC

• Establecimiento de un microambiente tisular
• La membrana basal es una barrera entre el epitelio y el tejido conjuntivo subyacente, y también forma parte del aparato de filtración renal

• Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras
• Algunos factores de crecimiento se secretan y almacenan en la MEC

.-¿Qué pasa si durante un trauma se ve dañado también la MEC?

• La alteración de estas estructuras provoca el depósito de colágeno y la formación de cicatrices

.- ¿Cuáles son los 3 grupos que constituyen a la MEC?

• Proteínas estructurales fibrosas
• Glucoproteínas adhesivas
• Proteoglucanos y hialuronano

.- ¿Ejemplos y funcion de las proteínas estructurales fibrosas?

•  Ejemplos: Colágena y elastina
•  Función:
• Aportan fuerza tensil
• Capacidad retráctil

.- ¿Función de las proteínas adhesivas?

• Conectan los elementos de la matriz con las células

.-¿Función de los proteoglucanos y hialuronanos?

•  Aportan resistencia y lubricación

.- Localización de la MEC

• Espacios entre las células epiteliales, endoteliales
• Entre células musculares lisas
• Tejido conjuntivo

.- ¿Cuántos tipos de MEC existen?

• Las moléculas constituyentes de la MEC se asocian para formar 2 tipos básicos:
• Matriz intersticial
• Membranas basales

.- ¿Qué elementos constituyen la matriz intersticial?

• Colágeno fibrilar y no fibrilar
• Elastina
• Fibronectina
• Proteoglucano
• Hialuronano

.-¿Qué elementos constituyen a las membranas basales?

• Colágeno no fibrilar → sobre todo tipo IV
• Laminina
• Heparán sulfato
• Proteoglucanos

Colágeno

.- Importancia del colágeno

• Es la proteína mas habitual del mundo animal, y aporta un soporte extracelular para todos los organismos multicelulares

.- ¿Cuántos tipos de colágeno se conocen hasta el momento?

• Hasta el momento se conocen 27 tipos distintos de colágena → codificados en 41 genes dispersos dispersos por lo menos en 14 cromosomas

.- Características de la molécula

• Cada colágeno esta constituido por 3 cadenas que forman un trímero → triplete hélice
• Tiene una secuencia repetida donde la glicina se encuentra en la 3ra posición
• Gly - X - Y → X y Y constituyen cualquier aminoácidos

•  Los aminoácidos que no forman parte de la cadena son:
• Cisteína
•  Triptófano

• Contiene aminoácidos especializados
• 4-hidroxiprolina
• Hidroxilisina

.- ¿Cómo se forma la hidroxiprolina?

• Se forma cuando los residuos prolil en la posición Y se hidroxilan de forma

        característica para generar la hidroxiprolina

.- ¿Cuál es la función de la hidroxiprolina?

• Sirve para estabilizar la triple hélice → que forma al colágeno

.-¿Cuáles son los tipos de colágenos que forman parte de los llamados Colágenos fibrilares?

• Tipo I, II, III, V y XI
• Estas proteínas se encuentran en las estructuras fibrilares extracelulares

.-¿Cuál es el principal componente de la membrana basal?

• Los colágenos de tipo IV presentan dominio de triple hélice interrumpidos y forman sábanas en lugar de fibrillas: son los principales componentes de la membrana basal, junto con la laminina.

.- ¿Cómo se forma el colágeno?

• Los ARN mensajeros transcritos se traducen en pre-pro cadenas alfa→ se organizan en trímeros de forma específica según cada tipo de colágeno
• Durante la traducción se da la:
• Hidroxilación de los residuos de prolina y lisina
• Glucosilación de la lisina
•  3 cadenas de un tipo de colágeno determinado se ensamblan para formar una triple hélice
• El procolágeno se secreta de la célula y es degradado por proteasas para dar  lugar a la unidad básica de las fibrillas (colágeno)
• Formación de fibrillas de colágeno
• La  enzima extracelular lisil oxidasa oxida los residuos de lisina e hidroxilisina
• La oxidación permite la formación de enlaces cruzados entre las  moléculas → da estabilidad y contribuye a la fuerza tensil de la colágena

    
.-¿Cuál es la principal función de la Vitamina C?

• Se necesita vitamina C para la hidroxilación del procolágeno, requisito que justifica la mala curación de la herida en el escorbuto (deficiencia de Vit C)

Elastina, fibrilina y fibras elásticas

.-¿Qué moléculas da a los tejidos la distensibilidad?

• La capacidad de los tejidos de expandirse y retraerse (distensibilidad) dependen de las fibras elásticas

.- Tejidos que contienen una importante cantidad de elastina

• Piel
• Vasos sanguíneos → aorta
• Útero
• Ligamentos

.- ¿A nivel morfológico, como están formadas las fibras elásticas?

• Las fibras elásticas están constituidas por un núcleo central correspondiente a Elastina, que se rodea de una red periférica de microfibrillas

• La red periférica esta constituida principalmente por Fibrilina

.- ¿Cuáles son las principales funciones de estas microfibrillas?

• Sirven en parte como andamiaje para el depósito de elastina
• Ensamblaje de las fibras de elastina
• Condicionan la disponibilidad de TGF-Beta en la MEC

Proteínas de adherencia celular

.-  ¿Cómo se les llama a las proteínas de adherencia celular?

• La mayor parte de las proteínas de adherencia celular son llamadas también MAC (Moléculas de adhesión celular)

.-¿Cómo se clasifican estas proteínas?

• Se pueden clasificar en 4 grandes familias:
• Inmunoglobulinas
• Cadherinas
•  Integrinas
• Selectinas
• Estas proteínas actúan como receptores transmembrana, pero en ocasiones se depositan en el citoplasma

.- ¿Qué tipo de interacciones pueden formar las MAC como receptores?

• Como receptores, las MAC pueden formar:
• Interacción Homotípica → La MAC de una célula se une a otras MAC parecida de otra célula similar 
• Interacciones Heterotípicas → La MAC se une con otro tipo molecular distinto lo que condiciona la interacción entre distintos tipos celulares             

.-¿Con qué tipo de moléculas se unen las Integrinas?

•  Las Integrinas se ligan a las proteínas de la MEC como:
• Fibronectina
• Laminina
• Osteoporina
• Aportan una conexión entre las células y la MEC
• También se unen a proteínas de adherencia de otras células → contactos entre celulas

.- ¿Cuántos tipos de fibronectina existen?

• El ARN mensajero para la fibronectina se puede separar de 2 formas:
• Fibronectina tisular
• Fibronectina plasmática

.- ¿Cuál es la función de la fibronectina plasmática?

• La fibronectina plasmática se une a la fibrina y ayuda a estabilizar el coagulo de sangre que rellena los agujeros generados por las heridas
• Sirve también como sustrato para el depósito del MEC y la formación de la matriz provisional durante la cicatrización de las heridas

.-¿Cuál es la proteína mas abundante de la membrana basal?

• La laminina es la glucoproteína más abundante en la membrana basal
• Interviene en la unión de las células a los sustratos de tejido conjuntivo
• Presenta dominios de unión para:
• La MEC
• Receptores de superficie

.- ¿Como intervienen las cadherinas y las integrinas en la MEC?

• Las cadherinas y las integrinas unen la superficie celular con el citoesqueleto mediante la unión con la actina y los filamentos intermedios

.- ¿Los enlaces formados , qué función tienen?

• Estos enlaces, sobre todo los de las integrinas, aportan un mecanismo para:
• La transmisión de las fuerzas mecánicas
• Activación de las vías de transducción de señales en respuesta a estas fuerzas → Los complejos de integrinas con sus ligandos actúan como receptores activados y activan cascadas de señalización como:
• Vía de MAP cinasas
• PKC
• PI3K

 .- ¿Qué otro tipo de moléculas también pueden activar estas cascadas de señalización?

• Estas vías también pueden ser activadas por factores de crecimiento
• no solo existe un solapamiento funcional entre los receptores para factores de crecimiento y las integrinas, sino que ambos tipos de receptores interaccionan para transmitir señales amibientales a las células que regulan la:
• Proliferación celular
• Apoptosis
• Diferenciación

.- ¿A qué se le llaman complejos de adherencias focales?

• La unión de los ligandos a las integrinas condiciona una agregación de los receptores en la membrana → a esto se unión se le conoce como complejos de adherencias focales

.- ¿Qué proteínas del citoesqueleto se encuentran unidas en los complejos de adherencia a las integrinas?

• Las proteínas delcitoesqueleto que se localizan con las integrinas en el complejo de adherencia focal incluyen:
• Talina
• Vinculina
• Paxilina

.- ¿De dónde proviene el término cadherina?

• Deriva del término "proteína de adherencia dependiente del calcio"

.- ¿Qué estructuras unen las cadherinas?

• Las cadherinas son una familia de >90 miembros
• Participan en las interacciones entre las células del mismo tipo → conectan la membrana plasmática de las células adyacentes

.- ¿Cuáles son los tipos de unión que forman las cadherinas?

• Zónula adherens → uniones pequeñas puntiformes localizadas cerca de la superficie apical de las células epiteliales
• Desmosomas → uniones mas extensas y potentes, que se encuentran en las células epiteliales y musculares 

.- ¿Qué moléculas participan en la unión de las cadherinas con el citoesqueleto?

• La unión del citoesqueleto con las cadherinas se produce a través de 2 tipos de cateninas
• α-Catenina
• β -Catenina
• La unión se da de la sig forma: Cadherina← β-catenina → α-Catenina
• Este complejo a su vez se conecta con la actina→ así se completa la unión con el citoesqueleto

.- ¿Porque se dice que una deficiencia de cadherina puede conducir a cáncer?

• Se sabe que una deficiencia de E-cadherina condiciona a cancer de:
• Ca de mama
• Ca gástrico
•  La β-catenina libre actúa de forma independiente de las cadherinas en la vía de transmisión de Wnt → Participa en la homeostasis de las células madre y su regeneración
• Lass mutaciones o alteraciones de la vía Wnt/β-catenina están implicadas en el desarrollo de cáncer en:
• Tubo digestivo
• Hígado

.-¿Cuáles son las principales familias de proteínas de adherencia secretadas principalmente por su participación en procesos patológicos?

• SPARC
• También llamada Osteonectina
• Contribuye a la remodelación tisular en respuesta de agresiones
• Es un inhibidor de la Angiogenia
• Trombospondinas
• Familia de proteínas multifuncionales
•  Algunas inhiben la angiogenia
• Osteopondina
• Es una glucoproteína
• Regula la calcificación
• Mediador de la migración de los leucocitos
• Participa en la remodelación vascular
• Causa fibrosis en algunos órganos
• Tenascina
• Proteínas multiméricas
• Participan en la morfogenia y adherencia celular

Glucosaminoglucanos (GAG) y Proteoglucanos

.- ¿Qué son los GAG?

• Corresponden a polímeros largos y repetidos de disacáridos

.-¿Que son los proteoglucanos?

• Salvo el hialuronano, los GAG están ligados por una proteína central para formar moléculas llamadas proteoglucanos

 .-¿Cuales son las 4 familias de los GAG?

• Existen 4 familias de GAG distintas a nivel estructural:
•  Heparán sulfato
• Condroitín / dermatán sulfato
• Queratán sulfato 
• Hialuronano

.-¿Por que los hialuronano no contienen una proteína como parte de su estructura?

• Los demás GAG se forman en el RER y Aparato de Golgi
• El hialuronano se forma en la membrana plasmática, por lo tanto no puede unirse a la proteína   

.-¿Características y función del hialuronan?

• Se encuentra en el MEC de muchos tejidos
• Es una molécula grande constituida por múltiples repeticiones de un disacárido simple
• Une grandes cantidades de agua
• Forma un gel viscoso → dota al tejido de capacidad para resistir fuerzas de compresión
• Dota de elasticidad y lubricación → Cartílago

.-¿Qué enzima degrada al hialuronano?

• La hialuronidasa fragmenta al hialuronano en moléculas de menor tamaño  → con funciones distintas a la molécula original 

.-¿Cuál es la principal función de la HA BPM?

• HA BPM → Hialuronano de Bajo Peso Molecular (producido por la hialuronidasa)
• estimula la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias
• El HA BPM producido por las células epiteliales se liga al receptor CD44 en los leucocitos e induce su reclutamiento en la zona de lesión
• Su persistencia causa inflamación crónica en un tejido

 Curación mediante reparación, formación de cicatrices y fibrosis

 .- ¿En qué condiciones no es posible llevar a cabo la curación de una herida por regeneración?

• Cuando la lesión tiene alguna de las siguientes características:
• Lesión grave
• Lesión crónica
• Hay daño en células parenquimatosas
• Daño en las células de soporte estructural del tejido .- 

.-¿Qué tipo de curación se lleva a cabo cuando la regeneración no puede llevarse a cabo?

• Se lleva a cabo entonces la reparación por depósito de colágeno
• Se forma una cicatriz

.-¿Cual es la diferencia entre regeneración y reparación?

• Regeneración
• Implica la recuperación de los componentes tisulares tisulares originales
• Reparación
• Es una respuesta fibroproliferativa que "parchea" el tejido en lugar de recuperarlo

.-¿Cuáles son las características básicas de la reparación mediante depósito de tejido conjuntivo?

• Inflamación
• Angiogenia
• Migración y proliferación de fibroblastos
• Formación de cicatriz
• Remodelación del tejido conjuntivo

.-¿Cuál es la función de la inflamación producida en una zona de lesión?

• Elimina el tejido lesionado
• Induce el depósito de los componentes de la MEC (Matriz extra celular) en la zona de lesión
• Estimulación de la angiogenia

 .-¿A qué se le llama fibrosis y porque se forma?

• Cuando la inflamación dura mas tiempo, se dice que se hace crónica.
• Esto condiciona el depósito excesivo de tejido conjuntivo → llamado fibrosis

.- Las contribuciones relativas de la reparación y regeneración vienen condicionadas por:

• La capacidad proliferativa de las células del tejido
• La integridad de la Matriz extracelular
• La resolución de la cronicidad de la lesión
• La inflamación

Mecanismo de Angiogenia

.-¿A qué se le llama vasculogenia?

• Es la formación de vasos sanguíneos durante la edad embrionaria
• Se establece una red vasculativa primitiva a partir de 
• Angioblastos
• hemangioblastos

.-¿Que son los angioblastos?

• Son llamados angioblastos a los precursores de las células endoteliales

.-¿A qué se le conoce como hemangioblato?

• Son precursores dobles de las células hematopoyéticas y endoteliales

.- Nombre que recibe a la formación de vasos en el adulto

• Angiogénesis, angionenia o neovascularización

.- ¿En qué consiste la angiogenia?

• Consiste en la ramificación y extensión de vasos previos adyacentes
• También puede producirse a partir de células endoteliales progenitoras provenientes de la Médula ósea

.- ¿Cuáles son los pasos fundamentales para la neovascularización a partir de vasos preexistentes?

• Vasodilatación 
• En respuesta a Óxido nítrico
• Aumento de la permeabilidad → Por VEGF de vasos preexistentes
• Degradación de la membrana basal del vaso original
• Se da por proteólisis → mediada por Metaloproteinasas de la Matriz (MMP)
• Separación de células endoteliales → por el activador de plasminógeno
•  Migración de células endoteliales
• Proliferación de células endoteliales → detrás del punto de inicio de migración celular
•  Maduración de la célula endotelial
• Reclutmiento de células periendoteliales
• Pericitos
• Musculo liso

.- Pasos para la angiogenia de las células precursoras endoteliales

•  Reclutamiento de éstos precursores desde la médula ósea hacia los tejidos
•  Expresión de marcadores presentes en las células madre hematopoyéticas
• VEGFR-2
• Cadherina endotelia vascular→ Cadherina E V
• Proliferación y especialización de células madre en células endoteliales i reendotelización

.-¿Cual es el principal factor de crecimiento en los tejidos adultos que induce la angiogenia?

• El VEGF es el factor de crecimiento mas importante en los tejidos adultos en la angiogenia tanto fisiológica como patológica

.-¿Cuál es el receptor para VEGF más importante?

• El VEGFR-2 es un receptor tirosin cinasa → receptor mas importante para la angiogenia
• Presente en muchas células mesenquimatosas, epiteliales y cancerígenas

.-¿Qué otra molécula puede ayudar a la proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales?

• FGF-2

.-¿Cuál es la función de VEGF en la angiogenia por migración de células precursoras de la médula?

• Fomenta la proliferación y diferenciación de estas células en los focos de angiogenia

.-¿Función de VEGF en la angiogenia originada a partir de vasos preexistentes?

• Estimula lasupervivencia de las células endoteliales, su proliferación y motilidad
• Da inicio a la formación de gemaciones en los nuevos capilares

.-¿Cómo consiguen las células endoteliales desarrolla un patrón perfecto de vasos durante la angiogenia?

• La vía Notch → produce lo siguiente:
• Induce la ramificación correcta de los neovasos
• Impide la angiogenia excesiva → parece reducir la respuesta a VEGF

.- Principales características de esta vía, sus receptores y ligandos

• Los ligandos y receptores de Notch son moléculas ligadas a la membrana 
• En los mamíferos se describen 
• 5 ligandos de Notch
• Jagged 1 y 2
• Ligando parecido a delta 1, 3 y 4
• 4 receptores transmembrana
• Notch 1 - 4

.-¿A qué célula se le llama "Célula de la punta" y cuál su función?

• Durante la angiogenia , la célula directora, llamada célula de la punta, sufre proliferación y emigración
• Pero las células del tallo conservan la conexión con el vaso existente
• VEGF induce
•  al ligando parecido a delta-4 en las células de la punta
• La expresión de Notch 1 y 4 en las células del tallo
• La interacción entre el ligando y el receptor → activan la degradación proteolítica del receptor → Se libera el dominio intracelular de Notch→ Viaja al núcleo → activa genes → estos disminuyen la respuesta a VEGF→ ↓ angiogenia

.-¿Qué ocurre si se bloquea o activa el ligando parecido a delta-4?

• Si se bloquea
• Aumenta la proliferación de las células endoteliales
• Si se activa
• ↓ la proliferación endotelial

.-Principales características de los vasos recién formados

• Independientemente del proceso por el cual se dio la angiogenia los vasos resultantes son:
• Frágiles
• Deben estabilizarse
• Debe esperar al reclutamiento de pericitis y células musculares lisas
• Debe haber deposito de proteínas en la Matriz extracelular

.-¿Qué moleculas participan en el proceso de estabilización?

• Angiopoyetina 1 → recluta a los pericitos y maduración del vaso
• Angiopoyetina 2 
• Realiza los efectos contratios a Ang 1→ ayuda a que las células endoteliales sean mas sensibles tanto a VEGF como a inhibidores de la angiogénesis
• PDGF → recluta a las células de la musculatura lisa
• TGF-β → estimula la producción de proteínas de la matriz extrac.

Curación de las heridas cutáneas

.-¿Cuáles son las fases de la curación de las heridas?

• Inflamación
• Proliferación
• Maduración

.- ¿En qué consiste la fase de inflamación?

• La agresión inicial determina la adherencia de las plaquetas → formación del coagulo sobre la herida → esto provoca inflamación  

.-¿En que consiste la fase de proliferación?

• Aquí se forma tejido de granulación, proliferación y migración de células del tejido conjuntivo
• Hay reepitelización de la herida

.- ¿En qué consiste la fase de maduración?

• Implica el:
• Depósito de Matriz extracelular
• Remodelación tisular
• Contracción de la herida

 .- ¿A qué se le llama cierre primario?

• También llamado curación de 1ra intención
• Es la forma más sencilla de reparación de una herida cutánea
• Es la cicatrización de una incisión quirúrgica limpia no infercata, que se aproxima con puntos quirúrgicos

.-¿A qué se le llama curación de cierre secundario?

• También llamado curación o cierre por 2da intención
• La herida tiende a ser de tipo escicional → genera un gran defecto sobre la superficie cutánea con amplia pérdida de células y tejido
• Hay reacción inflamación mas intensa
• Hay formación de tejido de granulación abundante
• Se forman amplios depósitos de colágena  → forma una cicatriz importante → tiende a contraerse

.-¿Qué elementos contiene el coágulo formado sobre la herida cutánea?

• Eritrocitos
• Plaquetas
• Fibronectina
• Fibrina
• Componentes del complemento

.- ¿Función del coagulo?

• Detener la hemorragia
• Andamiaje para las células que migran y que son atraídas por los:
• Factores de crecimiento
• Citocinas
• Quimiocinas

.-¿Efecto de VEGF en este tipo de heridas?

• Aumenta la permeabilidad de los vasos → edema

.-¿Cuánto tiempo tardan en llegar los leucocitos a la zona afectada?

• Los neutrófilos tardan aprox 24 horas en llegar a esta zona → libera enzimas proteolíticas para eliminar las bacterias invasoras  

.-¿En cuánto tiempo y qué tipo de células forman el tejido de granulación?

• Lo forman  los:
• Fibroblastos
• Celulas endoteliales vasculares → angiogenia
• Durante las → 24 a 72 horas

.- Principales características de este tejido de granulación

• Es un tipo de tejido especializado y característico de las heridas
• El término se debe al aspecto blanco, rosado y granular de la herida
• Los neovasos tiene fugas plasmaticas → jalan agua → edema
• La cantidad del tejido de granulación formada depende del tamaño del efecto tisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamación → mayor cantidad en cierre por 2da intención

.-¿En cuánto tiempo tienden a llegar los macrófagos a la zona afectada?

• Los neutrófilos son reemplazados por los macrófagos de las 24 a 96 horas

 .- ¿Cuáles son las principales funciones de los macrófagos?

• Eliminan restos 
• Extracelulares
• Fibrina
• Cuerpos extraños
• Inducen 
• La angiogenia
• Depósito de Matriz extrac.
• Principal fuente de factores de crecimiento:
• PDGF
• EGF
• TGF-β
• FGF
• IL-1
• TNF → FGF-7 es el factor de crecimiento de los queratinocitos

.-¿Qué moléculas estimulan la llegada de fibroblastos a la lesión?

• Quimiocinas
• TNF
• PDGF
• TGF-β
• FGF

.-¿Función de las células epiteliales en la restauración de la  herida?

• De las 24-48 horas, brotes de células epiteliales se desplazan desde los márgenes hasta el centro
• Función → Depositan componentes de la membrana basal conforme se acercan de la periferia al centro
• La consiguiente proliferación epitelial engrosara la piel

.-  ¿Qué moléculas son los mediadores de la reepitelización?

• HGF
• HB-EGF
• Quimiocinas CXCR 3 
• FGF-7 (Factor de crecimiento de los queratinocitos) → producida por macrófagos
• IL-6 en los fibroblastos → estimula la migración y proliferación de los queratinocitos

.-¿Qué contiene la matriz extracelular provisional?

• Fibrina
• Fibronectina plasmática
• Colágeno tipo III

.-¿Qué elementos contiene la matriz extracelular formada después de la provisional?

• Fibrina
• Fibronectina
• Colágeno → de tipo III cambia a la I

.-¿Cuál es el principal agente fibrogénico?

• El TGF-β es el agente fibrogénico mas importante

.- Principales funciones de TGF-β

• Lo producen la mayor parte de las células del tejido de granulación
• Determina la proliferación y migración de fibroblastos
• Aumenta la sintesis de colágena y fibronectina
• ↓la degradación de la MEC por metaloproteinasas

.-¿Cuales son los principales cambios de la herida hacia la 2da semana?

• Desaparición de 
• Infiltrado leucocitario
• Edema
• aumento de la vascularización

.-¿Por que la herida comienza a verse blanquecinas?

• Por el aumento de la cantidad de colágeno dentro de la herida
• Regresión de los canales vasculares

.- ¿En esta etapa qué pasa con el tejido de granulación?

• El esqueleto del tejido de granulación original queda convertido en una cicatriz pálida avascular, contituida por:
• Fibroblastos fusiformes
• Colágeno denso
• Fragmentos de tejido elástico
• Otros elementos de la MEC

.-Evolución de la cicatriz al final del primer mes

• Al final del 1er mes, la cicatriz esta constituida por tejido conjuntivo acelular sin inflamación y recubierto de epidermis intacta

.-¿En qué tipo de heridas aparece la contracción y qué función tiene?

• Suele aparecer en las heridas extensas
• La contracción ayuda a ↓ el espacio entre los extremos dérmicos y la superficie de lesión

.-¿Qué células son las encargadas de realizar esta contracción?

• Los miofibroblastos

.-¿Cuáles son los precursores de los miofibroblastos?

• Fibroblastos cercanos de la herida → Principal origen
• Fibrocitos → posible precursor medular
• Células epiteliales → en el proceso de transición entre epitelio y mesénquima

.-¿Cuáles son las principales características de los miofibroblastos?

• Los miofibroblastos contienen características del músculo liso
• Estas células expresan α-actina y vimentina
• Forman una red de miofibroblastos en los límites de la herida
• Los miofibroblastos se forman a partir de fibroblastos tisulares
• Tienen la capacidad de contraerse
• Forman grandes cantidades de componentes de la Matriz extrac.

.-¿Qué célula produce las moléculas encargadas de la especialización de fibroblastos en miofibroblastos?

• Los macrófagos producen las siguientes sustancias que producen la especialización de los miofibroblastos:
• PDGF
• TGF β
• FGF-2

 .-¿Qué cambios debe sufrir el tejido de granulación para formar una cicatriz?

• el cambio de un tejido de granulación por una cicatriz implica cambios en la composición de la Matriz extrac. El equilibrio entre la síntesis y la degradación de Matriz extrac determina el remodelado del soporte del tejido conjuntivo → rasgo importanto de la reparación tisular

.-¿Qué enzimas degradan al colágeno?

• Las metaloproteinasas

.-¿Cuales son las funciones mas importantes de las principales metaloproteinasas?

• Colagenasas intersticiales → rompen el colágeno fibrilar de los tipos I, II y III
• Gelatinasas → degradan colágeno amorfo y fibronectina
• Estromelisinas → actúan sobre diversos elementos de la Matriz extrac. como proteoglucanos, laminina, fibronectina y colágenos amórfos
• ADAM (Metaloproteínas ligadas a Membrana)

.-¿De qué depende la acumulación neta de colágeno?

• Aumento de la síntesis
• ↓de la degradación

.-¿Cuánto tarda una herida cutánea en recuperar la máxima resistencia?

• En una herida incisional quirúrgica → cuando se retiran los puntos (7-8 días) la resistencia de la hérida es de un 10% la de la piel no dañada
• La resistencia de la herida aumenta con rapidez en las prox 4 semanas
•  Se retarasa al 3er mes
• Llega a un equilibrio de recuperación del 70-80% de la fuerza tensil de la piel sana
• Esta menor resistencia puede ser permanente

.-¿Qué condiciona la recuperación de la fuerza tensil?

• La recuperación de la fuerza tensil se debe al:
• Exceso de síntesis de colágeno sobre la degradación durante los primeros 2 meses del proceso de cicatrización
• Y en momentos posteriores → a modificaciones estructurales de las fibras de colágeno 

Factores locales y sistémicos que condicionan la cicatrización de las heridas

.- ¿Cuales son los principales factores sistémicos que pueden alterar la adecuada reparación de heridas?

• La nutrición
• Deficiencias de proteínas
• Deficiencias vitamínicas → Vit C
• Inhibe la síntesis de colágeno
• Retrasa la curación
• El estado metabólico → influye en la cicatrización
• Diabetes Mellitus → retraso de la cicatrización
• Microangiopatía
• El estado circulatorio
• Irrigación inadecuada por:
• Aterosclerosis
• Alteraciones venosas → ej varices que retrasan el retorno venoso
• Hormonas
• Glucocorticoides → efecto antiinflamatorio
• Inhiben la síntesis de colágena

.-¿Cuáles son los principales factores que afectan la cicatrización?

• Infección → causa mas importante de retraso en la cicatrización
• Produce lesiones tisulares persistentes en inflamación

• Factores mecánicos
• movilización precoz de la herida
• Compresión de vasos
• Separación de los márgenes de la herida
• Cuerpos extraños
• Puntos de sutura innecesarios
• Fragmentos de metal, cristal, hueso
• Tamaño, localización y tipo de herida
• Las zonas con mejor irrigación tienden a cicatrizar de mejor forma
• Heridas pequeñas cierran de mejor forma y con rapidez

Aspectos patológicos de la reparación

.-¿Cómo se agrupan los tipos de alteraciones que causan complicaciones durante la cicatrización?

• Las complicaciones durante la cicatrización de heridas puede relacionarse con alteraciones del proceso reparativo
• Estas alteracionesse agrupan en 3 categorías:
• Formación deficiente de la cicatriz
• Formación excesiva de componentes de la reparación
• Formación de contracturas

.-¿La formación inadecuada de tejido de granulación o ensamblaje de la cicatriz que complicaciones ocasiona?

• Causa 2 tipos de complicaciones:
• Dehiscencia de la herida
• Ulceración

.-¿Cuál es la principal causa de la dehiscencia de la herida?

• La dehiscencia o rotura de la herida aparece en zonas de mayor tensión → ejemplo:en el abdomen

.-¿Cuáles son las principales causas por las cuales se producen las úlceras?

• Las úlceras pueden aparecer por una mala vascularización o irrigación del tejido.
• También pueden aparecer en zonas insensibles
• Úlceras neuropáticas → se describen con mayor frecuencia en pacientes diabéticos

.-¿A qué se le llama cicatriz hipertrófica?

• Se debe a una acumulación excesiva de colágena la cual provoca elevación de la cicatriz → a esto se le llama cicatris hipertrófica

.-¿A qué se le llama cicatriz queloide?

• Ocurre cuando el tejido cicatrizal se extiende más allá de los márgenes de la herida original y no regresa a su estado original

.-¿ En qué tipo de personas es más frecuente la cicatriz queloide?

• Parece depender de una predisposición individual 
• Motivos → aun desconocidos
• Esta predisposición es algo más frecuente en los afroamericanos

.-¿Qué factores predisponen la formación de la cicatriz hipertrófica?

• Se suele observas tras lesiones:
• Térmicas
• traumáticas
• Estas lesiones afectan a las capas profundas de la dermis

.-¿Porqué se forma la cicatriz hipertrófica?

• Se produce colágena por los miofibroblastos que persisten en la lesión gracias a la producción autócrina de TGF- β y el establecimiento de adherencias focales

.-¿A qué se le llama granulación exuberante?

• Es otro tipo de alteraciones de la cicatrización
• Consiste en la formación de una cantidad excesiva de tejido de granulación → protuye por encima del nivel de la pel circundante y bloque el proceso de reepitelización
• También es llamada "Carne Orgullosa"

.-¿ Cuál es el tratamiento de la granulación exuberante?

• El tejido de granulación excesivo se debe extirpar con resección quirúrgica para permitir la recuperación de la continuidad del epitelio

.-¿A qué se le conoce como lesión desmoides o fibromatosis agresiva?

• Se considera lesiones intermedias entre:
• Proliferaciones tumorales benignas
• Proliferaciones malignas → sobre todo de bajo grado
•  Son muy raras
• Las fronteras entre la hiperplasia benigna y las neoplasias es muy poco nítida

.-¿A qué se le llama contractura?

• La contracción del tamaño de la herida es una parte importante del proceso de cicatrización normal pero cuando esta contractura es exagerada se llama Contractura